顶尖学术期刊《科学》的新近一期上，刊登了一篇与减肥药物有关的研究论文。
以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）、英国伦敦玛丽皇后大学（Queen Mary University of London）和希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）的科学家们展开合作，阐明了一款备受关注的创新减肥药如何调控大脑中的“饥饿感”总开关，进而达到控制食欲、治疗肥胖的目的。这项发现，也为继续开发新的减肥药物提供了重要的线索。
说起这项研究发现，缘起于特殊的一家人：这个家庭中至少有8名成员重度肥胖——身体质量指数（BMI）超过70，是一般人的3倍！
这家人的病史引起了希伯来大学一名年轻博士生Hadar Israeli，也就是本研究第一作者的注意。这些肥胖症患者处于一种无论吃多少都觉得饿的状态，需要不断进食，因此越来越肥胖。而Israeli发现，这种情况与这家人共同拥有的一个基因突变密不可分——这个突变发生在黑皮质素-4（MC4）受体的基因上。
为什么MC4受体的区区一个突变就会产生这么严重的后果呢？带着这个问题，研究团队开始探索MC4受体的结构。
▲总是吃不饱，与大脑中控制饥饿感的总开关有关（图片来源：123RF）
过去的研究表明，MC4受体是下丘脑中控制食欲、热量摄入和能量消耗的一个关键分子。它就像饥饿感的总开关，默认状态为开启，发出的指令使我们感觉到处于饱的状态。随着身体能量减少，特定的饥饿激素会关闭MC4受体，使我们感到“饿”；饱餐一顿后，另一种激素可以再次激活MC4受体，让我们回到饱的状态。但这个饥饿总开关到底是怎么工作的，人们却并不清楚。
由于MC4受体通路对于食欲的调节非常关键，科研人员很早就将其视为重要的药物靶点开发减肥药。就在2020年末，美国FDA批准了一款创新减肥药Imcivree（setmelanotide），用于治疗POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷的肥胖患者。这几个基因发生的变异都会干扰MC4受体通路，导致患者暴饮暴食。而setmelanotide作为一种靶向MC4受体的激动剂，可以有效控制此类患者的体重。
▲首款获FDA批准的治疗特定基因缺陷引起的肥胖症新药（图片来源：参考资料[3]）
为了理解MC4受体如何被激活，科学家们从细胞膜上分离出大量MC4受体，将其与setmelanotide结合，然后使用冷冻电镜（cryo-EM）技术确定了复合物的结构。
通过三维结构，研究人员发现，setmelanotide进入MC4受体的结合口袋，激活受体。这种方式正中靶心，直接启动了饱腹感的分子开关，甚至比天然激素更有效。此外，钙离子进入结合口袋，可以辅助增强药物与MC4受体的结合，同时干扰饥饿激素对MC4受体的作用。
“这是一个出乎意料的发现。” 研究负责人之一Moran Shalev-Benami博士说道，“看来饱腹感信号可以与饥饿信号竞争，得益于钙的帮助，在进食后恢复饱的感觉。”
图片来源：123RF
对MC4受体的结构分析还解释了研究人员最初的疑问，即MC4受体的基因突变会如何干扰信号传导，最终导致患者无休止的饥饿感，不停地进食。
此外，研究人员从MC4受体的结构中发现了它与同家族其他类似受体的关键区别。根据这一结果，后续可以设计只与MC4受体结合的药物，以避免潜在的副作用。
“对于了解MC4受体如何激活，这些结果填补了空白。”研究人员总结说，“我们的研究有助于设计精准靶向MC4受体的药物，未来更好、更安全地帮助患者管理体重。”
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